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科技丨中科大生命科学研究最新成果登上世界顶

《科学》和《自然》,是世界最顶级的两大学术刊物,在全球学术界享有盛誉,每位科学家都会为能在这两大刊物上发表学术论文而感到骄傲。今天,中国科学技术大学的一项生命科学最新研究成果,就登上两大顶级刊物之一的《科学》。

12月1日,国际顶级学术期刊《科学》刊发中国科学技术大学重要科技成果,该校蔡刚教授课题组首次在亚纳米尺度上描绘出DNA修复的关键蛋白ATR激酶的三维结构,从而可以了解这种蛋白对DNA损伤的响应机制,这一成果可用于指导新型癌症治疗药物的开发,显著增强放疗和化疗对肿瘤的杀伤效果。

   

中科大蔡刚团队。 


细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织,每一次分裂都需要重新“复印”细胞“遗传蓝图”DNA。随着DNA复制,“错印”不可避免,这种损伤若置之不理,就会导致细胞死亡。一旦感受到DNA损伤迹象,ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一,ATR蛋白负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。当这个家族的蛋白质发现了DNA损伤,ATR就会激活修复损伤所必须的下游信号通路。ATR激酶如何响应DNA损伤,又是如何被活化?解析ATR激酶的活化机制,一直是生命科学领域的核心问题之一。


科学家在亚纳米尺度上描绘基因组修复关键蛋白的三维结构371。


人类ATR-ATRIP复合物和酵母Mec1-Ddc2复合物具有高度的保守性,结构相似度高。蔡刚介绍,他们利用电子显微镜在0.39纳米的精度下构建了酵母Mec1-Ddc2复合物的原子模型。这种复合物,对应于人体内的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。

“从酵母Mec1-Ddc2复合物中获得的信息,能够帮助阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。”蔡刚透露,使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察,可以获得近原子级别精度的三维结构,该结构已经验证并拓展了现有关于ATR的多个发现。

科学家在亚纳米尺度上描绘基因组修复关键蛋白的三维结构695。

蔡刚说,ATR激酶被视为潜在的癌症治疗靶点已有很长时间。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点,处于待激活状态的ATR,一旦检测到DNA损伤迹象,会迅速被激活。“阐明这些位点的调控机制,有望指导新型癌症治疗药物的开发。”

目前,蔡刚团队正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像,期望开发特定性更强和效率更高的ATR抑制剂,以便探索优化癌症治疗的可能性。

记者  桂运安